Embrions amb ADN de tres progenitors, un mètode per evitar malalties encara amb interrogants

La tècnica dels embrions amb ADN de tres progenitors, un mètode que té com a objectiu evitar la transmissió de malalties lligades als mitocondris, no provoca un desenvolupament anòmal en els primers estadis després de la fecundació, segons un estudi d'investigadors xinesos. Però molts científics encara no estan segurs de si pot generar problemes a llarg termini.

Els embrions amb tres progenitors s'obtenen amb un espermatozoide i dos òvuls. D'aquests dos, un aporta l'ADN del nucli i l'altre l'ADN mitocondrial, el que es troba en aquests orgànuls, que són les centrals energètiques de la cèl·lula.

A les nostres cèl·lules hi ha l'ADN del nucli, organitzat en els cromosomes --23 parells en els humans--. Aquí es troba més del 99% del material que donarà les característiques pròpies a l'individu.

Però també hi ha l'ADN mitocondrial (ADNm), que es troba dintre d'aquests orgànuls. Només s'hereta el de la mare, perquè els mitocondris dels espermatozoides no penetren en l'òvul.

Per això, les malalties genètiques degudes a mutacions a l'ADNm són transmeses exclusivament per la mare. Hi ha diverses malalties minoritàries causades per mutacions en l'ADNm, com explica al 324.cat la doctora Gemma Marfany, catedràtic de Genètica de la Universitat de Barcelona:

"Depenent del gen mutat, l'afectació principal és d'un únic òrgan, com ara la retina en LHON --neuropatia hereditària de Leber--, o afectacions severes en músculs i al sistema nerviós, com ara les síndromes de MELAS, MERFF o Leigh."

La incidència és, aproximadament, d'un infant per cada 5.000. Fa anys es va plantejar que si no es transferia l'ADNm de la mare portadora d'aquestes mutacions, es podien evitar aquestes malalties. Així va sorgir la possibilitat d'obtenir embrions amb tres progenitors: porten l'ADN nuclear del pare, l'ADN nuclear de la mare i l'ADNm d'una dona que ha donat els seus òvuls. El procediment consisteix a extreure el nucli de l'òvul de la donant i introduir-hi el de la mare biològica. Un cop reconstituït l'òvul, es deixa fecundar amb esperma del pare biològic.

Això també pot servir per solucionar problemes d'infertilitat, perquè com explica la doctora Marfany, "amb l'edat, els mitocondris poden envellir i no funcionar correctament, i una de les causes d'infertilitat de dones a partir dels 40 anys sol ser la inviabilitat dels seus òvuls per poder donar suport al desenvolupament embrionari".

El primer país que va aprovar la legalitat d'aquesta pràctica per tenir fills va ser el Regne Unit, al 2015. Però el primer naixement amb aquesta tècnica no es va produir allà, sinó a Mèxic. Es tractava d'un nen, nascut el 2016, fill de pares de Jordània. El procés el van practicar metges dels Estats Units, on estava prohibida aquesta tècnica. Es va aprofitar el buit legal a Mèxic.

La mare tenia un llarg historial d'avortaments i també havia perdut dos nadons per la síndrome de Leigh, una malaltia neurològica degenerativa que se sol declarar en el primer any de vida. Els pares van demanar que fos de sexe masculí, per evitar que pogués transmetre la malaltia.

Hi ha tres maneres diferents de transferir l'ADN del nucli, però desprès d'experiments en ratolins i en macacos es va triar com la més efectiva la transferència dels cromosomes de la placa meiòtica, anomenada, en anglès, "spindle transfer". És la que es va utilitzar en l'infant nascut a Mèxic.

I aquesta és la que han estudiat els investigadors de l'Hospital General de l'Exèrcit Popular d'Alliberament de Pequín. Han fet el primer estudi ampli per esbrinar si aquesta tècnica afecta el desenvolupament dels embrions. La seva recerca s'ha publicat a PLOS BIology.

Els autors van utilitzar vora 50 embrions per comparar el desenvolupament dels que s'havien obtingut amb transferència de cromosomes amb un grup control. Els resultats indicaven que després de cinc dies, comptant des de la fecundació, s'havia produït una expressió normal dels gens a les cèl·lules de tots els embrions.

L'estudi d'investigadors de Catalunya, a punt

Actualment, aquest procediment és legal al Regne Unit i a Austràlia, que el va aprovar el març passat. Singapur i el Canadà ho estan estudiant. Està prohibit als Estats Units. I a la Xina, el 2003 se'n va prohibir l'ús per tractar la infertilitat, però no es diu específicament si es pot utilitzar o no per evitar la transmissió de malalties lligades a l'ADNm.

No se sap del cert quants infants han nascut al món des del 2016 amb aquesta tècnica. New Hope Fertility, la clínica de Nova York que va dur a terme el primer naixement, a la seva subsidiària de Guadalajara, anunciava en aquell moment que aplicaria el mètode a 20 clients el 2017, però no ha transcendit que ho hagi fet cap vegada més.

Al Regne Unit, el febrer del 2018 es va donar la primera autorització. El Centre de Fertilitat de Newcastle va rebre permís del regulador estatal per aplicar el mètode a dues dones amb risc de transferir una malaltia provocada per l'ADNm als seus fills. No hi ha constància dels naixements, ni en aquest cas ni en altres que s'han autoritzat al Regne Unit.

A l'abril del 2019 es va anunciar el naixement d'un altre infant concebut amb aquest mètode, en aquest cas a Grècia. Es tractava d'un nen i la mare tenia 32 anys. Havia intentat diverses vegades quedar-se embarassada amb fertilització in vitro, però el mètode no havia funcionat.

A l'equip, a més de metges grecs, hi havia Nuno Costa-Borges, fundador, juntament amb Gloria Calderón, de l'empresa Embryotools, ubicada al Parc Científic de Barcelona i dedicada a investigar i donar serveis en tècniques de reproducció assistida.

Era la primera vegada que aquest mètode s'aplicava per solucionar un problema d'infertilitat. L'octubre del 2020, l'empresa va anunciar el naixement a Grècia del cinquè infant concebut amb aquest sistema en aquell país. I fa uns mesos va néixer el sisè.

El doctor Costa-Borges, director científic d'Embryotools, explica al 324.cat que amb aquest sisè naixement es completa l'assaig que es va fer amb una llicència especial del govern grec. Tenen a punt un article sobre la seguretat de la tècnica, basat en el seguiment d'aquests sis casos. Està en procés de revisió i fins que no aparegui no volen avançar-ne cap dada.

El que sí que ens ha explicat el doctor Costa-Borges és que les primeres proves es van fer a Barcelona amb embrions de ratolí. Les següents ja es van fer a Grècia amb oòcits (cèl·lules sexuals femenines) humans.

Un cop comprovada la viabilitat i seguretat de la tècnica en humans, es va dur a terme aquest assaig pilot. Es va decidir fer-lo amb dones amb problemes d'infertilitat però sense cap malaltia lligada a l'ADNm.

La raó era evitar que una petita part de l'ADNm de la mare biològica, que es pot arrossegar amb el nucli, tingués cap conseqüència patològica:

"Teníem el dubte de si l'ADNm que s'arrossega es podria replicar més de pressa en l'embrió. Per això vàrem triar dones sense mutacions causants de malalties en el seu ADNm, perquè no es poguessin desenvolupar en el nadó."

D'altra banda, si bé se sol acceptar l'aplicació de la tècnica per evitar la transmissió de malalties, el doctor Costa-Borges considera que també s'ha de permetre en casos d'infertilitat:

"Creiem que la infertilitat també és una malaltia i que les dones que la pateixen han de tenir dret a fer servir aquesta tècnica. Si no, el que sovint acaben fent és recórrer també a una donació d'òvuls. Amb aquesta tècnica, almenys l'ADN del nucli serà el de la mare biològica".

La importància de la informació

Sobre les malalties transmeses per mutacions en l'ADNm, la doctora Marfany explica que en la gran majoria de casos, les mares no presenten la malaltia, però en són portadores i tenen a les seves cèl·lules una barreja de mitocondris amb la mutació i d'altres que no la presenten:

"És el que s'anomena heteroplàsmia. La proporció entre mitocondris sense mutació i amb mutació és determinant per manifestar la malaltia, i els òvuls que produeixen poden tenir una major o menor proporció dels mitocondris amb la mutació."

De fet, afegeix, per aquesta raó en els pacients "els símptomes de gravetat de la malaltia varien, ja sigui en diferents teixits dins de la mateixa persona, o ja sigui entre germans fills de la mateixa mare".

També destaca que un bon funcionament dels mitocondris és vital per a les cèl·lules. I que de les proteïnes del mitocondri, només algunes estan codificades a l'ADNm i d'altres estan codificades a l'ADN nuclear:

"Han de funcionar correctament i coordinadament. Com que a la natura, l'òvul d'una mare conté tant l'ADN mitocondrial com l'ADN nuclear, pot haver-hi variants genètiques en aquests gens que funcionin millor en un context conegut, i no se sap si pel fet de canviar un ADN nuclear a un altre context mitocondrial, aquesta compatibilitat es podria veure afectada."

Afegeix que "aquesta és una qüestió que no està prou estudiada, però hi ha científics que ho suggereixen".

Precisament amb la tècnica "spindle transfer", explica, s'extreu menys volum de l'òvul donant i, per tant, la "contaminació" amb mitocondris que contenen ADN amb la mutació és molt menor.

Tot i així, també explica que el nen de Mèxic tenia, almenys al néixer i en diferents teixits, del 2% a gairebé un 10% d'heteroplàsmia. Però no queda clar si es va seguir correctament el mètode per evitar aquesta contaminació.

A l'estudi xinès també es van detectar petites diferències epigenètiques, és a dir, en la modificació química (metilació) de l'ADN, i la doctora Marfany assenyala els dubtes que encara existeixen:

"Encara no sabem, per exemple, si les lleus diferències epigenètiques detectades en aquest estudi poden tenir alguna rellevància o no, perquè no se n'ha fet un seguiment més enllà de l'estadi preimplantacional dels embrions".

Marfany també és membre de l'Observatori de Bioètica i Dret de la Universitat de Barcelona i sobre aquest aspecte explica que aquesta tècnica no implica la destrucció de cap embrió, cosa que podria plantejar problemes ètics a algunes persones.

Però detalla qüestions ètiques que cal considerar, que afecten, en primer lloc, la donant d'òvuls. Sobre això explica que "no hi ha diferència entre donar tot l'òvul o només el citoplasma de l'òvul, però cal que estigui regulat":

"La donació ha de tenir un consentiment informat i no hi ha d'haver discriminació ni utilitarisme."

Pel que fa als pares, "han d'estar molt ben informats del que implica el tractament, no només pel que fa a ells, sinó també pels possibles efectes negatius o no esperats que aquesta tècnica, encara experimental, pot tenir en els seus fills".

Un possible problema, com hem explicat, és un baix nivell d'heteroplàsmia. Per això, diu, "cal pensar a fer un seguiment per veure que realment no desenvolupen cap malaltia o tenen algun efecte adduïble al tractament".

Són coses que quan es publiqui l'estudi fet pels científics d'Embryotools s'aniran coneixent. Serà la primera vegada que apareix un article científic sobre aquest tema, perquè els pares del nen nascut el 2016 a Mèxic no van permetre que se li fes un seguiment per comprovar si la tècnica utilitzada tenia algun impacte a mitjà o llarg termini.