El Dr. Eduard Serra amb el seu equip de recerca en càncer hereditatri (Institut de Recerca Germans Trias i Pujol)
RECERCA IMPULSADA PER LA MARATÓ 2018

Una nova combinació de fàrmacs basada en medicina de precisió: possible tractament per als tumors de la beina del nervi perifèric

Gràcies a l'impuls de La Marató 2018, una recerca multicèntrica encapçalada per l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) - Institut Català d'Oncologia (ICO) i l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) ha identificat un possible nou tractament per a un tipus de sarcoma agressiu que apareix als nervis

Pot semblar estrany, però els tumors també poden sorgir als nervis. Aquest és el cas del tumor maligne de la beina del nervi perifèric (MPNST), un sarcoma agressiu amb una alta tendència a fer metàstasi. Els sarcomes són un grup de tumors que s'originen en cèl·lules del teixit connectiu, com ara ossos, cartílag, múscul, greix o la beina dels nervis, on apareixen els MPNSTs. Aproximadament el 50% dels MPNSTs apareixen en la població general, mentre que l'altre 50% es desenvolupa en el context de la malaltia genètica neurofibromatosi tipus 1 (NF1), en la qual les persones tenen un risc d'entre un 10 i un 15% de desenvolupar aquest tumor, que afecta tant infants com adults, al llarg de la seva vida.

Un recurs valuós: una plataforma preclínica per a la medicina de precisió

Actualment no hi ha una teràpia eficaç per als MPNSTs més enllà d'una cirurgia a temps, ja que la radioteràpia o la quimioteràpia convencionals no mostren respostes gaire satisfactòries. Aquesta falta d'opcions terapèutiques va motivar, ara fa gairebé 15 anys, els equips de la Dra. Conxi Lázaro (Càncer Hereditari a l'IDIBELL) i del Dr. Eduard Serra (Càncer Hereditari a l'IGTP) a desenvolupar una sòlida plataforma preclínica que consisteix en xenografts derivats de pacients (PDX) d'MPNSTs humans implantats als nervis de ratolins immunodeficients, així com en l'establiment de múltiples línies cel·lulars d'MPNSTs.

Tots els models i tumors primaris han estat caracteritzats genòmicament i comparats, cosa que permet emprar-los en estratègies de medicina de precisió, on els fàrmacs s'ajusten per tractar els tumors en funció de les mutacions específiques que s'hi identifiquen. Amb el temps, aquest recurs ha crescut de manera notable, i ara inclou molts models diferents d'MPNSTs, que serveixen de base per al cribratge (screening) de fàrmacs i per predir respostes als tractaments.

"El tipus més comú d'MPNSTs s'inicia en perdre la funció de tres gens importants, anomenats gens supressors de tumors: NF1, CDKN2A i PRC2 (ja sigui SUZ12 o EED). Hem tingut la sort que ja existeixen inhibidors dirigits a les vies afectades per aquestes mutacions. Aprofitant la feina feta per altres equips de recerca --la ciència i la recerca és com ser un casteller--, vam començar el projecte finançat per La Marató de 3Cat, per combinar aquests fàrmacs i avaluar-ne el potencial per a l'aplicació clínica", afirma el Dr. Serra.
 

Del cribratge de fàrmacs a la clínica: una recerca amb impacte

En una primera fase, els investigadors es van beneficiar d'una col·laboració fructífera amb el Dr. Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) als NIH (Estats Units), i van utilitzar robòtica per fer el cribratge de centenars de combinacions d'inhibidors de cada classe: MEKi, per incidir en la pèrdua de NF1; CDKi, per a la pèrdua de CDKN2A; i BETi, per a la pèrdua de la funció de PRC2. Es van seleccionar les millors combinacions, es van validar in vitro utilitzant un ampli panell de línies cel·lulars d'MPNSTs i, finalment, es van provar in vivo mitjançant la plataforma preclínica de PDX, que representa tant MPNSTs associats a NF1 com MPNSTs esporàdics. Els investigadors van observar bones respostes en utilitzar combinacions seleccionades de dues classes diferents d'inhibidors, MEKi-BETi, però les millors respostes es van obtenir amb l'acció combinada dels tres inhibidors, MEKi-BETi-CDKi.

Arribats a aquest punt, va ser la col·laboració estreta amb els professionals clínics, especialment el Dr. Héctor Salvador del Pediatric Cancer Center de l'Hospital Sant Joan de Déu, la que va fer possible que aquests resultats preclínics servissin de base per a la seva aplicació a la pràctica clínica. Inicialment, els resultats van donar suport a l'ús compassiu de la combinació MEKi-BETi en pacients pediàtrics amb un MPNST. El Dr. Salvador, juntament amb la Dra. Claudia Valverde, de l'Hospital Vall d'Hebron, van facilitar l'accés a nous inhibidors, que actualment s'estan provant en entorns clínics. A més, el Dr. Salvador i l'Alicia Castañeda han començat a administrar la combinació MEKi-BETi com a ús compassiu en infants afectats per MPNSTs. Pel que fa a la combinació MEKi-BETi-CDKi, cal fer més estudis preclínics per optimitzar els règims d'administració i minimitzar els efectes tòxics. No obstant, aquests resultats prometedors, sumats a un assaig clínic actualment en curs als Estats Units liderat per altres grups clínics, tenen com a objectiu aportar les evidències necessàries per permetre'n una aplicació clínica més àmplia en un futur pròxim.

 

Anar al contingut