Una nova teràpia CAR-T de doble diana millora el control del limfoma fol·licular en models preclínics
L'estudi ha identificat la CD70 com un marcador present en el moment del diagnòstic que permet detectar els pacients amb més risc de recaiguda
El limfoma fol·licular és un dels limfomes més freqüents. Tot i que la majoria dels pacients responen al tractament inicial i que les teràpies CAR-T dirigides contra la CD19 han millorat notablement el pronòstic dels casos més avançats, una part dels pacients acaba recaient i disposa de poques opcions terapèutiques.
L'estudi, publicat a la revista Blood, ha identificat la CD70 com un marcador present en el moment del diagnòstic que permet detectar els pacients amb més risc de recaiguda. Basant-se en aquest descobriment, l'equip ha desenvolupat un nou CAR-T dual contra CD19 i CD70, capaç de millorar el control de la malaltia en models preclínics.
El treball ha estat finançat, en part, gràcies als donatius de La Marató 2018, dedicada al càncer.
La CD70, un nou biomarcador per identificar els pacients amb més risc de recaiguda
Per entendre els mecanismes associats a aquestes recaigudes, l'equip investigador va analitzar mostres tumorals obtingudes en el moment del diagnòstic de pacients amb un llarg seguiment clínic. L'estudi genètic i del microambient tumoral va revelar que els pacients que posteriorment requeien presentaven una elevada expressió de la proteïna CD70 tant a les cèl·lules tumorals com en determinades poblacions de cèl·lules immunitàries que envolten el tumor. Aquesta característica s'associava a una supervivència lliure de progressió més curta.
"La identificació de CD70 en el moment del diagnòstic ens permet distingir aquelles persones amb un risc més elevat de recaiguda abans que la malaltia progressi. En el futur, aquest biomarcador podria ajudar a estratificar millor els pacients i adaptar les estratègies terapèutiques segons el seu risc, avançant cap a una medicina més personalitzada en el limfoma fol·licular", explica Patricia Pérez-Galán, cap del grup de recerca en Microambient en la patogènesi i teràpia del limfoma de l'IDIBAPS i investigadora del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Càncer (CIBERONC) i colíder de l'estudi.
Una teràpia CAR-T de doble diana millora el control tumoral en models preclínics
A partir d'aquesta descoberta, l'equip va plantejar una nova estratègia terapèutica: convertir l'ARI-0001, el CAR-T acadèmic contra la CD19 desenvolupat a la institució i aprovat per a ús clínic sota l'exempció hospitalària, en una teràpia CAR-T dual mitjançant la incorporació d'un segon CAR dirigit contra la CD70. El nou CAR-T dual es va avaluar en tumoroides derivats de pacients i en models animals. Els resultats van mostrar una activitat antitumoral superior a la dels CAR-T convencionals dirigits només contra CD19, amb una millor eliminació de les cèl·lules tumorals i un control més eficaç de la malaltia.
"Els nostres resultats demostren que la doble diana CD19-CD70 és una estratègia viable i amb un gran potencial terapèutic. En els models preclínics, la nova teràpia CAR-T ha aconseguit un millor control tumoral i ha reduït els mecanismes de resistència associats a les recaigudes", assenyala Sònia Guedan, cap del grup de recerca en Immunoteràpies cel·lulars pel càncer de l'IDIBAPS i colíder del projecte.
Cap a l'avaluació clínica d'una nova generació de CAR-T
Més enllà del limfoma fol·licular, l'equip investigador apunta que aquesta estratègia podria beneficiar pacients amb altres limfomes agressius, com el limfoma de cèl·lules del mantell i el limfoma difús de cèl·lules B grans. En aquestes malalties, també s'han descrit recaigudes associades a una expressió reduïda de la CD19, un mecanisme de resistència que la doble diana CD19-CD70 podria ajudar a superar. Els resultats preliminars en models preclínics d'aquestes neoplàsies són prometedors.
Els resultats obtinguts obren la porta al desenvolupament clínic d'aquesta nova teràpia. Els pròxims passos inclouen completar els estudis de seguretat, optimitzar-ne la fabricació i preparar el dossier regulador que permeti sol·licitar l'autorització d'un assaig clínic.
Aquest projecte ha estat possible gràcies a La Marató de 3Cat que ha finançat la identificació de la CD70 com a biomarcador de pronòstic. I també, gràcies a la Follicular Lymphoma Foundation, entitat que ha finançat la generació del CAR-T dual. Per altra banda, la col·laboració amb Carlos E. de Andrea, de la Clínica Universidad de Navarra-CUN, ha estat fonamental per a la validació dels resultats a nivell proteic.
