Una operació pionera quan era a l'úter salva l'Ayla de morir d'una malaltia genètica rara

Una operació durant l'embaràs has permès a una nena amb una malaltia genètica sovint mortal sobreviure i mostrar un desenvolupament normal el primer any de vida. Es tracta d'un tractament pioner que es podria aplicar a altres malalties.

L'operació es va fer a l'Hospital d'Ottawa, al Canadà, però el procediment va ser elaborat i dirigit per la doctora Tippi MacKenzie, cirurgiana pediàtrica a l'Hospital Infantil Benioff de la Universitat de Califòrnia a San Francisco. Tot el procés s'ha descrit en el New England Journal of Medicine.

La nena, de nom Ayla, tenia glucogenosi tipus II, anomenada malaltia de Pompe, pel cognom del patòleg holandès que la va definir el 1932. És una malaltia genètica rara, que es dona en menys d'un cas per cada 100.000 nadons.

És una malaltia genètica recessiva i això significa que només es manifesta en les persones que tenen dues còpies del gen anòmal. Amb una sola còpia l'individu serà portador de la mutació i la podrà transmetre a la descendència, però no tindrà la malaltia.

I aquest era el cas dels pares de l'Ayla, Zahid i Sobia Bashir. Cap dels dos tenia la malaltia de Pompe, però tots dos portaven el gen amb la mutació. Com que cada fill rep un gen del pare i un de la mare, hi havia un 25% de probabilitats de tenir descendència amb la malaltia.

I aquets percentatge es va complir amb les seves dues primeres filles, Zara i Sara, que van morir als 8 i als 29 mesos. Quan es va fer un test prenatal, es va comprovar que l'Ayla també tindria la malaltia i, per tant, un elevat risc de mort.

La manca d'un enzim

Tal com explica el doctor Ans T. van der Ploeg, del Centre Mèdic de la Universitat Erasmus, de Rotterdam, que descriu les bases científiques de la malaltia i del nou tractament en un article publicat a la mateixa revista, aquest és un dels més de 50 trastorns lligats a uns orgànuls de la cèl·lula anomenats lisosomes.

Els lisosomes contenen enzims que degraden diverses substàncies a l'interior de la cèl·lula. Hi ha molts enzims diferents, però cadascun només degrada una substància concreta. Si l'enzim no actua, aquesta substància s'acumula.

En el cas de la malaltia de Pompe, manca l'enzim que degrada el glucogen (o glicogen), polisacàrid que constitueix una reserva energètica. Si l'enzim no actua, el glucogen s'acumula i això afecta, sobretot, teixits musculars. En els infants que la pateixen produeix, entre altres problemes, cardiomegàlia, un augment de la mida del cor, perquè el glucogen s'acumula en el teixit muscular d'aquest òrgan.

Des de fa uns anys, una opció terapèutica en aquestes malalties és la teràpia enzimàtica de substitució, administrant l'enzim que els falta. Per a la malaltia de Pompe, l'Agència Europea de Medicaments la va aprovar l'any 2006. Consisteix a administrar una forma biotecnològica de l'α-glucosidasa àcida humana o GAA.

Abans que existís aquesta teràpia, els nens i nenes amb la malaltia de Pompe morien de fallada cardiorespiratòria a una edat mitjana d'entre sis i vuit mesos. Els primers malalts tractats amb la teràpia han superat els vint anys d'edat.

Però les respostes són variades i amb el creixement també han aparegut altres conseqüències de la malaltia, com feblesa muscular, problemes de mobilitat i dificultats en el desenvolupament cognitiu. A més, els enzims que s'administren tenen una vida mitjana curta i per això als pacients se'ls han d'administrar cada setmana o cada dues setmanes durant tota la vida.

Finalment, que l'enzim arribi a certs llocs és complicat. És el cas del sistema nerviós central, protegit per la barrera hematoencefàlica que envolta el cervell.

L'entrebanc de la covid

La doctora MacKenzie va pensar que la teràpia de substitució seria més efectiva si s'aplicava a l'úter durant l'embaràs, perquè aleshores sí que podria travessar aquesta barrera. Va fer experiments amb ratolins que tenien alguna malaltia relacionada amb els lisosomes i els resultats van ser positius. Aleshores va rebre permís per dur endavant un assaig clínic amb deu persones.

A la mateixa universitat s'havia fet, el 1981, la primera operació oberta en un fetus dintre de l'úter. La va dur a terme el doctor Michael Harrison, amb l'objectiu de corregir un defecte que amenaçava la vida del futur nadó. La doctora MacKenzie recorda que quan estudiava medicina el doctor Harrisson va ser una inspiració per a ella.

Poc després que s'aprovés l'assaig clínic, va arribar la primera candidata a participar-hi. Els pares de l'Ayla ho veien com l'única alternativa quan es van assabentar que la seva tercera filla tindria la mateixa malaltia que havia acabat amb la vida de les dues anteriors. No van dubtar gens, tot i que la teràpia era experimental.

Hi ha una altra opció per evitar la malaltia, però que tots dos pares havien rebutjat: un tractament de reproducció assistida en què se seleccionés i s'implantés un embrió que no portés la mutació o que, almenys, només en tingués una copia.

Però hi havia un problema important: érem a finals del 2020 i els pares i la nena vivien al Canadà. La pandèmia de covid impedia que viatgessin a San Francisco. Però la doctora MacKenzie va trobar la forma de superar l'entrebanc:

"Vam compartir el protocol del tractament amb els doctors del Canadà i ells van obtenir autorització per dur-lo endavant. Juntament amb experts en malaltia de Pompe de la Universitat Duke, ens reuníem per videoconferència cada setmana per discutir sobre la cura de la mare i del fetus al llarg de l'embaràs".

Així, l'Ayla va rebre sis tractaments enzimàtics de substitució prenatals i va néixer a l'Hospital d'Ottawa dintre del termini.

Actualment, rep teràpia de substitució a l'Hospital Infantil d'Ontàrio Oriental (CHEO), a Ottawa, i als 16 mesos d'edat es troba bé, amb funció cardíaca i motora normal i assolint els estadis normals de desenvolupament.

Això dona la raó a la hipòtesi de la doctora, perquè en la malaltia de Pompe els problemes de cor deuen començar sovint ja a l'úter:

"Per tant, amb aquesta pacient vam ser capaços de veure la millora perquè no es va desenvolupar la malaltia cardíaca en el fetus tractat, en comparació amb les germanes, també diagnosticades abans del naixement, que van desenvolupar un gran creixement greu del múscul del cor".

La teràpia de substitució s'ha de començar tan aviat com sigui possible i això demostra que dur-la a terme ja a l'úter millora els resultats. Es va poder comprovar ja el primer dia de vida, quan l'Ayla va mostrar un índex de massa normal en el ventricle esquerre, a diferència d'altres nadons que havien iniciat la teràpia un cop nascuts.

Aquesta teràpia prenatal no està orientada només a la malaltia de Pompe. Dintre de l'assaig clínic s'hi inclouen també cinc tipus de mucopolisacaridosi, dos tipus de malaltia de Gaucher i la malaltia de Wolman.

De moment, ja s'han fet tractaments prenatals a dos nadons més. Un, la Mya, amb mucopolisacaridosi tipus 2 o síndrome de Hunter, va néixer a l'octubre i tant la nena com la mare es troben bé. Però el seguiment continuat i a llarg termini d'aquests infants serà molt important. El procediment dut a terme amb l'Ayla i la Mya està explicat en aquest vídeo:

 

A l'article els autors destaquen la importància de predir acuradament quins poden ser els candidats potencials al tractament, estudiant l'historial clínic dels membres de la família i les publicacions científiques sobre casos amb les mateixes mutacions genètiques. També destaquen que el diagnòstic preclínic no està disponible per a totes les condicions patològiques.

El reclutament de candidats a participar en l'assaig clínic encara està en marxa i els interessats poden escriure a  fetaltreatmentcenter@ucsf.edu.