Què són i com funcionen les immunoteràpies CAR-T, el revolucionari tractament contra el càncer

La d'Emily Whitehead és una història de pel·lícula. El maig del 2010, quan tenia 5 anys, havia de morir. Li havien diagnosticat una leucèmia limfoblàstica aguda de tipus B i malgrat els tractaments que va rebre, la malaltia havia continuat avançant. 

Estava ingressada ja a cures pal·liatives de l'hospital pediàtric de Pensilvània sense cap altra opció, quan els oncòlegs pediàtrics van oferir als seus pares una teràpia completament experimental que estaven investigant: una immunoteràpia amb cèl·lules CAR-T. 

Sense dubtar-ho, van acceptar. I el resultat va ser espectacular i sorprenent: Emily Whitehead es va curar del tot. 

Va ser la primera pacient al món a rebre aquest tractament, una combinació de teràpies avançades: teràpia cel·lular, immunoteràpia i teràpia gènica, que està revolucionant els tractaments oncològics.

Des d'aleshores, moltes altres persones s'han beneficiat d'aquestes teràpies. Fins ara han mostrat bon resultats en càncers de la sang, com algunes leucèmies i limfomes, i ara també comencen a provar-se amb cert èxit en tumors sòlids, i, fins i tot, malalties autoimmunitàries, com ara el lupus.

En què consisteixen exactament les immunoteràpies CAR-T?

A la medul·la òssia es fabriquen les cèl·lules de la sang, tant els glòbuls vermells com els blancs i les plaquetes; de glòbuls blancs, n'hi ha de diversos tipus, entre ells els limfòcits, un tipus de cèl·lules immunitàries, que poden ser B o T.

En el cas d'alguns tipus de leucèmies i limfomes el que passa és que proliferen de forma descontrolada els limfòcits B. Com si fos un DNI que els identifica, aquestes cèl·lules, tant les sanes com les tumorals, porten a la superfície una proteïna o antigen, anomenat CD19. 

Doncs bé, el que es fa en aquesta teràpia avançada és extreure limfòcits T de la sang del pacient, que són els encarregats d'identificar i eliminar patògens, com ara bacteris o virus, i també cèl·lules canceroses.

Al laboratori, mitjançant enginyeria genètica, els reprogramen per tal que siguin capaços de reconèixer i atacar les cèl·lules B anòmales. 

Continuant amb el símil del DNI, els posen una mena de lector específic que busca i detecta aquell document d'identitat. En argot mèdic, és el CAR, el receptor d'antigen quimèric, que dona nom a la teràpia.

"Els limfòcits T són les cèl·lules que normalment s'encarreguen de defensar-nos dels bacteris i dels virus, també de tot allò que no reconeixen com a propi", explica Sònia Guedan, investigadora de l'IDIBAPS, el centre de recerca de l'Hospital Clínic i la Universitat de Barcelona. 

El que passa és que "en el cas dels tumors, no són capaces de veure'ls". I el que fan amb aquesta teràpia "és donar-los la informació genètica que necessiten perquè ho puguin fer", resumeix.

Després, multipliquen els limfòcits T "tunejats" amb aquell CAR, capaços de reconèixer l'antigen CD19, en un bioreactor. 

I un cop tenen la quantitat necessària de limfòcits T CD19 --les cèl·lules CAR-T-- els tornen a injectar al pacient. Tot aquest procés pot durar unes dues setmanes.

A dins de l'organisme, els limfòcits reprogramats circulen per la sang, com també les cèl·lules B tumorals, i són capaços de detectar-les i de fulminar-les amb precisió. De fet, com que totes les cèl·lules B tenen el mateix DNI, les CAR-T es carreguen tant les sanes com les aberrants.
 

Primer escull: la diana més precisa

Això que sembla tan fàcil així explicat, en realitat no ho és gens. El primer escull és trobar aquests antígens --o DNI-- que identifiquen específicament les cèl·lules tumorals. Perquè en cada subgrup de malaltia, n'hi ha de diferents i és crucial escollir-ne la millor contra la qual es dirigiran els limfòcits T. 

Un cop és té la diana, que és comuna a tots els pacients amb aquell tumor en concret, la resta del procés és completament personalitzat. 

"Cal un antigen molt clar, una infraestructura sofisticada que et permeti dur a terme el procés de modificació dels limfòcits i la multiplicació, perquè al final modifiques una població molt petita de cèl·lules que després has d'expandir per tenir-ne la quantitat necessària; i molt personal especialitzat", destaca l'investigador ICREA Roger Gomis, de l'Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona). 

És per això que aquestes teràpies són extremadament costoses a tots els nivells. La immensa majoria dels CAR aprovats estan desenvolupats per companyies farmacèutiques i costen al voltant d'entre 300.000 i 400.000 euros per tractament. 

Això és un desafiament important per als sistemes de seguretat social públics i un escull insuperable per a molts països.  
 

El Clínic-Idibaps, pioners a Europa

Amb l'objectiu de fer aquests tractaments tan accessibles com sigui possible, immunòlegs i hematòlegs de l'Hospital Clínic de Barcelona, amb Manel Juan i Álvaro Urbano al capdavant, van desenvolupar el primer CAR-T anti-CD19 acadèmic al món 100% públic, sense cap intervenció de la indústria farmacèutica. 

Es va aprovar el seu ús a Espanya el 2021 per a leucèmia limfoblàstica aguda, i portava per nom ARI-0001.

El cost d'aquesta immunoteràpia gira al voltant dels 85.000-89.000 euros, ni una tercera part que l'homòloga comercial. 

I el Clínic-Idibaps és l'únic hospital al continent europeu que ha desenvolupat íntegrament dues teràpies CAR-T acadèmiques, l'ARI0001, indicada per a pacients amb leucèmia limfoblàstica aguda, i l'ARI0002, per tractar el mieloma múltiple. Totes dues estan aprovades per una agència reguladora, l'Agència Espanyola de Medicaments.

L'objectiu a llarg termini, apunta Guedan, és "transferir la tecnologia a altres països d'Europa":

"Que les CAR-T es puguin produir als mateixos hospitals de manera més assequible i sense dependre d'interessos comercials."

De fet, tenen en marxa una col·laboració amb un hospital oncològic de Bangalore, a l'Índia, perquè puguin fabricar aquests immunofàrmacs allà. Ja els estan administrant a pacients en un assaig a l'espera que els resultats que n'obtinguin els permetin l'aprovació.

Ara també, explica Guedan, a Catalunya estan fent assajos clínics juntament amb Sant Joan de Déu per provar seguretat i eficàcia dels CAR ARI, i volen fer un assaig fase III internacional amb l'objectiu que l'Agència Europea de Medicaments n'aprovi l'ús per a nens i joves menors de 25 anys.

En l'actualitat, els nens i joves reben els CAR desenvolupats per Novartis. "El 2016 vam ser el primer centre a Espanya a participar en un assaig clínic amb CAR-T per a nens", relata Susana Rives, hematòloga cap de la unitat de leucèmia i limfoma pediàtric, i teràpia CAR-T del Centre pediàtric de Càncer de l'hospital Sant Joan de Déu. 

En aquell moment, el CAR-T acadèmic ARI no estava aprovat, i el de Novartis estava en una fase més avançada. 

A Sant Joan de Déu, assenyala es, tenen una plataforma de teràpies avançades per poder produir la teràpia CAR-T i altres teràpies gèniques.  El Clínic els ha transferit la tecnologia per produir el CAR-T ARI, que ja s'està fabricant en aquest hospital pediàtric.

Té efectes secundaris?

Més del 80% dels pacients queden lliures de malaltia després de rebre aquesta teràpia, que també comporta efectes secundaris. Per començar, assenyala Rives, com que els limfòcits reprogramats no distingeixen entre cèl·lules sanes i malaltes, "se les carreguen totes". 

Si bé podem viure sense limfòcits B, els pacients tractats necessiten rebre immunoglobulines, possiblement de per vida. Emily, la primera nena tractada que ja porta més de 10 anys lliure de malaltia, encara les rep.

"Això ho pots fer amb un sistema immunitari però no amb un pàncrees o un pulmó", assenyala Rives, perquè d'altra forma podria generar toxicitats en el teixit sa.

"No pots carregar-te tot un òrgan. D'aquí la dificultat en tumors sòlids de trobar proteïnes molt específiques."

Un altre inconvenient és la reacció inflamatòria que genera la infusió de les CAR-T, que pot arribar a ser greu i requerir ingrés a l'UCI. I que en alguns pacients, els limfòcits T amb CAR-T es perden amb el temps. 
 

I en tumors sòlids?

Roger Gomis, investigador ICREA de l'IRB Barcelona, explica que si bé les immunoteràpies CAR-T han tingut "resultats espectaculars" en càncer líquids, on han millorat tant la supervivència dels pacients com les curacions, no ho han fet en tumor sòlid.

El motiu és que són molt més complexos. Per començar, destaca Gomis, "no hi ha tantes dianes que es puguin fer servir amb CAR-T". A més, els tumors són més grans i no es pot atacar tot el tumor alhora.

A això se suma, destaca Guedan, investigadora d'Idibaps, que és molt més difícil fer arribar les cèl·lules CAR-T a l'interior del tumor. Tot i això, precisament Gomis i Guedan participen en un projecte de recerca per tumors de mama HER2+ metastàtics. 

"Hi ha dones amb càncer de mama que van responent bé fins que alguna metàstasi deixa de fer-ho i es queden sense alternativa", explica Guedan. 

Com es va inventar?

Aquesta teràpia va ser desenvolupada per Carl June, un immunòleg de la Universitat de Pensilvània, als EUA. Aquest científic treballava amb la idea d'estimular el sistema immunitari de les persones amb VIH per tal que fos capaç d'eliminar el virus.

El 1996 van diagnosticar la seva dona, Cynthia, un càncer d'ovari i June va decidir redirigir la seva investigació cap al càncer, per desenvolupar una immunoteràpia. Cap companyia farmacèutica hi va voler invertir. 

Cynthia va morir el 2001, i una dècada més tard, June va conèixer el cas de Emily Whitehead, la nena amb què començàvem aquest article, i va oferir a la família la teràpia experimental que li va acabar salvant la vida i obrint la porta al desenvolupament d'aquestes teràpies.

Després del cas de l'Emily van començar els primers assajos clínics, de la mà de farmacèutiques, on més del 80% dels pacients, que no havien respost a cap tractament previ, un any després estaven lliures de malaltia.
 

Obre la porta a tractar malalties autoimmunitàries

En els darrers mesos s'han publicat els resultats de diversos assajos que han demostrat eficàcia de teràpies CAR-T en alguns tumors cerebrals, com ara gliomes i neuroblastoma, i també en un tipus de tumor del sistema nerviós que afecta els nens i que té un pronòstic totalment funest, el glioma difús intrínsec de tronc (DIPG).

Aquest tractament també obre vies a tractar malalties autoimmunitàries inflamatòries. I es comencen a investigar per a patologies neurològiques autoimmunitàries, com l'esclerosi múltiple.

"Les CAR-T són molt prometedores", valora Rives, per aquí aquest tipus d'immunoteràpies són una "autèntica revolució tot i que encara estem a les beceroles".