"La teràpia gènica individualitzada ja no és un somni": curat un nadó amb una malaltia rara

Les alarmes van saltar poc després de néixer: el petit KJ estava letàrgic, tenia insuficiència respiratòria i el seu estat semblava empitjorar per moments. Una anàlisi de sang ja va detectar quantitats elevades d'amoni en sang, un producte de rebuig que genera el nostre organisme de manera natural per la digestió de proteïnes, que pot resultar molt tòxic si no s'elimina i ocasionar danys irreversibles neurològics. I, fins i tot, la mort.

48 hores més tard un test genètic va confirmar les sospites dels neonatòlegs: el nadó tenia una malaltia metabòlica ultrarara i molt severa, coneguda com a deficiència greu de carbamoïl fosfat sintetasa 1 (CPS1), que afecta un de cada 1,3 milions de naixements. Ràpidament, el van posar en tractament per ajudar-lo a eliminar l'amoni i, per la gravetat de la seva situació, el van col·locar en una llista d'espera per rebre un trasplantament de fetge.  

Al mateix temps, i aquí comença l'excepcionalitat d'aquesta història, l'equip de l'hospital infantil de Philadelphia i Penn Medicine (Estats Units) va començar una cursa contra rellotge per desenvolupar una teràpia d'edició gènica amb CRISPR-Cas9 totalment personalitzada, única al món, per intentar curar el petit KJ. I ho han aconseguit.

La primera dosi, als 6 mesos

En menys de sis mesos l'equip nord-americà no tan sols van aconseguir crear la teràpia i provar-ne l'eficàcia i seguretat en cèl·lules humanes i un model animal, sinó també que l'FDA, l'agència reguladora dels medicaments als EUA, els n'aprovés l'aplicació.

Van administrar-ne la primera dosi quan el nadó tenia 6 mesos, i després dues altres més amb poc temps de separació. Set setmanes més tard, el KJ, que des que havia nascut no havia pogut sortir de l'hospital, on estava en tractament continu de diàlisi i farmacològic per eliminar l'amoni, i amb una dieta hiperrestrictiva, havia aconseguit controlar la malaltia. Seguia una dieta més normal, i, per fi, va poder anar a casa amb la seva família.

Segons informen els metges i investigadors en un article científic que publiquen a la revista New England Journal of Medicine (NEJM), de moment l'infant creix bé i el seu estat de salut continua millorant.

El del KJ és el primer cas del món en què s'ha fet servir amb èxit una teràpia gènica amb CRISPR, totalment personalitzada, per curar un greu trastorn genètic.

Aquest avenç, considera l'investigador ICREA Marc Güell, al capdavant del grup de recerca en biologia sintètica translacional i professor de la Universitat Pompeu Fabra, "reflecteix el gran potencial de l'edició gènica amb finalitats terapèutiques".

És, considera aquest expert en declaracions al Science Media Center Espanya (SMC), "una feina extraordinària en un temps rècord" i "una prova de concepte [...] que les teràpies a la carta individualitzades per a un sol pacient ja no són un somni".

CRISPR, una eina amb un enorme potencial

Al món hi ha identificades unes 7.000 malalties minoritàries, anomenades popularment "rares", que afecten uns 30 milions de persones a Europa, al voltant de 3 milions a Espanya i uns 350.000 catalans. La majoria no tenen cura, ni tractament, posen en risc la vida de qui les té i impacten en el benestar físic i emocional dels pacients i el seu entorn familiar.

Fa 13 anys dues investigadores, Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudna, van demostrar com el sistema CRISPR-Cas9, unes "tisores moleculars", era capaç de modificar el genoma de qualsevol ésser viu amb precisió, un descobriment que els va valdre el Premi Nobel de Medicina el 2020.

Aquestes tisores genètiques van obrir la porta a poder tractar malalties genètiques com la fibrosi quística o l'anèmia falciforme, i també alguns tumors i la diabetis. De fet, recorda al 324.cat la catedràtica de Genètica de la Universitat de Barcelona Gemma Marfany, la teràpia gènica amb CRISR ja està aprovada per tractar un tipus de ceguesa hereditària i es fa servir per fabricar molts dels limfòcits T de les immunoteràpies CAR-T de càncer.

Tanmateix, habitualment la manipulació genètica se sol fer al laboratori, amb totes les variables controlades, i només un cop comprovat que tot ha sortit bé, apunta Marfany, s'administra al pacient.

En el cas del KJ, els investigadors van aplicar l'edició gènica in vivo, directament en les cèl·lules del fetge de l'infant, i això "és una caixa negra perquè poses a l'organisme un material terapèutic que esperes que arribi on vols i que hi faci la correcció del gen, però que és una teràpia experimental". I, destaca Marfany, ho han aconseguit fer de forma molt precisa. "Han fet coses en sis mesos que la resta de laboratoris triguem anys a fer. Sembla realment Harry Potter, màgia", afirma.

Com les vacunes de la covid

La malaltia minoritària que tenia el KJ està produïda per una mutació en el gen CPS1, que inactiva un enzim que s'encarrega de propiciar la transformació de l'amoni en urea, perquè pugui ser expulsat del cos per l'orina. Els símptomes greus apareixen al cap de poc de néixer, com vòmits, hipotèrmia, hipotonia, crisis epilèptiques, coma i la mort. En el cas del nadó nord-americà, els investigadors van detectar que era portador de dues mutacions, una heretada del pare i una altra de la mare. I van identificar que podien aplicar una teràpia gènica per corregir-ne una de les dues.

Per fer-ho, van emprar la segona generació d'eines CRISPR, anomenat editor de bases. Primer van validar l'estratègia en cèl·lules hepàtiques en cultiu i després en un model de ratolí de la malaltia. I un cop demostrada la seguretat i eficàcia, van sol·licitar l'aprovació de la teràpia experimental a l'FDA que, una setmana més tard, en un temps rècord, la concedia.

El nadó va rebre la primera injecció del tractament amb editors de base encapsulats en nanopartícules lipídiques, les mateixes, apunta l'investigador Lluís Montoliu, investigador del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC) i al Ciberer-ISCIII, que es van emprar per fer les vacunes d'ARNm contra la covid-19.

Aquests editors de base actuen sobre el gen contingut al nucli de la cèl·lula hepàtica i les modificacions que hi fan són de per vida. Tot i que resulta impossible aconseguir-ho en el 100% de les cèl·lules, el repte, apunta Marfany, és aconseguir que passi en un nombre suficient perquè sigui prou efectiu.

"És una prova de concepte: per primera vegada s'ha fet servir un editor de bases en viu. I és una teràpia desenvolupada només per a aquest infant, perquè no n'hi ha cap altre al món amb aquesta mutació concreta", ressalta la catedràtica de Genètica de la UB, que considera que tot i que el cost de desenvolupar una estratègia terapèutica com aquesta és de diversos milions de dòlars i que només és aplicable a un sol pacient, el seu desenvolupament genera molt de coneixement capaç d'accelerar l'avenç de la ciència.

Alguns interrogants

Els investigadors apunten a l'article científic que el petit pacient haurà de ser monitorat a llarg termini per garantir el seu benestar i determinar si és necessari administrar-li noves dosis per millorar els seus símptomes encara més. Admeten que no han pogut avaluar els riscos associats a aquesta teràpia experimental, perquè caldria fer una biòpsia del fetge del nadó per calcular el percentatge de cèl·lules corregides i en edats tan precoces està desaconsellada.

Montoliu, en aquest sentit, es mostra crític. "No han avaluat la seguretat del tractament, no han mirat si han modificat altres llocs del genoma ni si, tot i que és improbable, s'han modificat les gònades i el nen podria transmetre el seu ADN editat a la seva descendència".

Els autors del treball, que ha comptat amb una important participació d'empreses biotecnològiques punteres, consideren que aquest cas és una demostració que les teràpies d'edició genètica esdevindran una rutina per a moltes malalties genètiques.

Per Montoliu, que investiga precisament malalties minoritàries, el desenvolupament de la teràpia és "econòmicament i èticament discutible", per tractar una sola persona. I "difícilment escalable". A quants infants, es pregunta, podran arribar aquestes teràpies? Marfany, cap d'unitat del CIBERER i també experta en aquest tipus de trastorns genètics, respon recordant que quan es van desenvolupar, el preu de les teràpies CAR-T per al càncer feia dubtar que arribessin als pacients i avui dia són una realitat.

Al final, conclou la catedràtica de Genètica de la UB, per a cada malaltia haurem d'avaluar quines estratègies terapèutiques tenim, quin risc comporten i quin benefici.

"Segurament, el futur passa per aplicar teràpia gènica en pocs casos, però obre la porta per avançar en altres tractaments més democràtics i generalistes".